Originaire d’une riche famille de Turin qui quitte l’Italie par crainte des Brigades Rouges, Valeria Bruni-Tedeschi arrive en France à l’âge de 9 ans.
Elle suit des cours de théâtre à l’atelier Jean Darel, et à l’atelier Blanche Salant au Centre Américain et après une année d’hypokhâgne, elle suit des cours de théâtre à l’École des Amandiers de Nanterre.
C’est en 1986 à 22 ans, qu’elle apparaît pour la première fois au cinéma dans Paulette, la pauvre petite milliardaire de Claude Confortès.
C’est Patrice Chéreau, son ancien professeur de l’école des Amandiers qui lui offre son premier vrai rôle dans son film Hôtel de France, tourné avec les élèves de l’école. Elle retrouvera son mentor dans La Reine Margot et Ceux qui m’aiment prendront le train en 1997.
Elle accède à la célébrité médiatique en 1993 grâce au film Les gens normaux n’ont rien d’exceptionnel, de la jeune réalisatrice Laurence Ferreira Barbosa, pour lequel elle est récompensée par le César du meilleur espoir féminin (1994).
C’est en co-écrivant les dialogues du film Mots d’amour avec son compagnon Mimmo Calopresti qu’elle prend goût à l’écriture de scénario et écrit, réalise et joue son propre rôle en 2002 dans son film inspiré de sa vie personnelle, Il est plus facile pour un chameau…, qui lui vaux le Prix Louis-Delluc du premier film 2003.